Lähde: Medical Micro
COVID-19-epidemian jälkeen kaksi mRNA-rokotetta hyväksyttiin nopeasti markkinointiin, mikä on herättänyt enemmän huomiota nukleiinihappolääkkeiden kehittämiseen.Viime vuosina useat nukleiinihappolääkkeet, joista voi tulla menestyslääkkeitä, ovat julkaisseet kliinisiä tietoja sydän- ja aineenvaihduntasairauksista, maksasairaudista ja useista harvinaisista sairauksista.Nukleiinihappolääkkeistä odotetaan muodostuvan seuraavat pienimolekyyliset lääkkeet ja vasta-ainelääkkeet.Kolmanneksi suurin huumetyyppi.
Nukleiinihappolääkeluokka
Nukleiinihappo on biologinen makromolekyyliyhdiste, joka muodostuu monien nukleotidien polymeroinnissa, ja se on yksi elämän perusaineista.Nukleiinihappolääkkeet ovat erilaisia oligoribonukleotideja (RNA) tai oligodeoksiribonukleotideja (DNA), joilla on eri toiminnot ja jotka voivat vaikuttaa suoraan sairautta aiheuttaviin kohdegeeneihin tai kohde-mRNA:ihin hoitaakseen sairauksia geenitasolla.
▲ Synteesiprosessi DNA:sta RNA:ksi proteiiniksi (Kuvan lähde: bing)
Tällä hetkellä tärkeimpiä nukleiinihappolääkkeitä ovat antisense-nukleiinihappo (ASO), pieni häiritsevä RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), pieni aktivoiva RNA (saRNA), lähetti-RNA (mRNA), aptameeri ja ribotsyymi., Vasta-ainenukleiinihappokonjugoidut lääkkeet (ARC) jne.
MRNA:n lisäksi myös muiden nukleiinihappolääkkeiden tutkimukseen ja kehittämiseen on viime vuosina kiinnitetty enemmän huomiota.Vuonna 2018 hyväksyttiin maailman ensimmäinen siRNA-lääke (Patisiran), ja se oli ensimmäinen nukleiinihappolääke, joka käytti LNP-antojärjestelmää.Viime vuosina myös nukleiinihappolääkkeiden markkinanopeus on kiihtynyt.Pelkästään vuosina 2018-2020 siRNA-lääkkeitä on 4, ASO-lääkettä hyväksyttiin kolme (FDA ja EMA).Lisäksi Aptamerilla, miRNA:lla ja muilla aloilla on myös monia kliinisessä vaiheessa olevia lääkkeitä.
Nukleiinihappolääkkeiden edut ja haasteet
1980-luvulta lähtien kohdepohjaisten uusien lääkkeiden tutkimus ja kehittäminen on vähitellen laajentunut ja uusia lääkkeitä on löydetty suuri määrä;perinteiset pienimolekyyliset kemialliset lääkkeet ja vasta-ainelääkkeet vaikuttavat molemmat farmakologisesti sitoutumalla kohdeproteiineihin.Kohdeproteiinit voivat olla entsyymejä, reseptoreita, ionikanavia jne.
Vaikka pienimolekyylisten lääkkeiden etuna on helppo tuotanto, suun kautta anto, paremmat farmakokineettiset ominaisuudet ja helppo kulkeutuminen solukalvojen läpi, niiden kehitykseen vaikuttaa kohteen lääkekelpoisuus (ja onko kohdeproteiinilla sopiva taskurakenne ja koko)., syvyys, napaisuus jne.);Nature2018:n artikkelin mukaan vain 3 000 ihmisen genomin koodaamasta ~20 000 proteiinista voi olla lääkkeitä, ja vain 700:lle on kehitetty vastaavat lääkkeet (pääasiassa pienimolekyylisissä kemikaaleissa).
Nukleiinihappolääkkeiden suurin etu on, että erilaisia lääkkeitä voidaan kehittää vain muuttamalla nukleiinihapon emässekvenssiä.Perinteisellä proteiinitasolla toimiviin lääkkeisiin verrattuna sen kehitysprosessi on yksinkertainen, tehokas ja biologisesti spesifinen;genomi-DNA-tason hoitoon verrattuna nukleiinihappolääkkeillä ei ole geeniintegraatioriskiä ja ne ovat joustavampia hoitohetkellä.Lääkitys voidaan lopettaa, kun hoitoa ei tarvita.
Nukleiinihappolääkkeillä on ilmeisiä etuja, kuten korkea spesifisyys, korkea tehokkuus ja pitkäaikainen vaikutus.Nukleiinihappolääkkeet kohtaavat kuitenkin myös erilaisia haasteita monien etujen ja kiihtyneen kehityksen ansiosta.
Yksi on RNA:n modifiointi nukleiinihappolääkkeiden stabiilisuuden parantamiseksi ja immunogeenisyyden vähentämiseksi.
Toinen on kantajien kehittäminen RNA:n stabiilisuuden varmistamiseksi nukleiinihapon siirtoprosessin aikana ja nukleiinihappolääkkeiden kehittäminen kohdesolujen/kohde-elinten saavuttamiseksi;
Kolmas on lääkkeiden jakelujärjestelmän parantaminen.Kuinka parantaa lääkkeenantojärjestelmää, jotta saavutetaan sama vaikutus pienillä annoksilla.
Nukleiinihappolääkkeiden kemiallinen modifiointi
Eksogeenisten nukleiinihappolääkkeiden on voitettava lukuisia esteitä päästäkseen elimistöön näyttelemään roolia.Nämä esteet ovat myös aiheuttaneet vaikeuksia nukleiinihappolääkkeiden kehittämisessä.Uusien teknologioiden kehittyessä osa ongelmista on kuitenkin jo ratkaistu kemiallisella modifioinnilla.Ja läpimurto annostelujärjestelmäteknologiassa on ollut tärkeä rooli nukleiinihappolääkkeiden kehittämisessä.
Kemiallinen modifiointi voi parantaa RNA-lääkkeiden kykyä vastustaa endogeenisten endonukleaasien ja eksonukleaasien aiheuttamaa hajoamista ja parantaa suuresti lääkkeiden tehokkuutta.SiRNA-lääkkeiden kohdalla kemiallinen modifikaatio voi myös parantaa niiden antisense-säikeiden selektiivisyyttä vähentääkseen kohde-RNAi:n ulkopuolista aktiivisuutta ja muuttaa fysikaalisia ja kemiallisia ominaisuuksia kuljetuskyvyn parantamiseksi.
1. Sokerin kemiallinen muuntaminen
Nukleiinihappolääkekehityksen alkuvaiheessa monet nukleiinihappoyhdisteet osoittivat hyvää biologista aktiivisuutta in vitro, mutta niiden aktiivisuus in vivo väheni suuresti tai hävisi kokonaan.Pääsyynä on se, että muuntamattomat nukleiinihapot hajoavat helposti entsyymien tai muiden kehon endogeenisten aineiden vaikutuksesta.Sokerin kemiallinen muuntaminen sisältää pääasiassa sokerin 2-aseman hydroksyylin (2'OH) muuntamisen metoksiksi (2'OMe), fluoriksi (F) tai (2'MOE).Nämä muutokset voivat onnistuneesti lisätä aktiivisuutta ja selektiivisyyttä, vähentää kohteen ulkopuolisia vaikutuksia ja vähentää sivuvaikutuksia.
▲Sokerin kemiallinen muunnos (kuvan lähde: viite 4)
2. Fosforihapporungon modifikaatio
Fosfaattirungon yleisimmin käytetty kemiallinen modifikaatio on fosforotioaatti, eli nukleotidin fosfaattirungossa oleva ei-siltaava happi korvataan rikillä (PS-modifikaatio).PS-modifikaatio voi vastustaa nukleaasien hajoamista ja tehostaa nukleiinihappolääkkeiden ja plasmaproteiinien vuorovaikutusta.Sitoutumiskyky, vähentää munuaisten puhdistumanopeutta ja pidentää puoliintumisaikaa.
▲ Fosforotioaatin transformaatio (kuvan lähde: viite 4)
Vaikka PS voi vähentää nukleiinihappojen ja kohdegeenien affiniteettia, PS-modifikaatio on hydrofobisempi ja stabiilimpi, joten se on silti tärkeä modifikaatio pienten nukleiinihappojen ja antisense-nukleiinihappojen häiritsemisessä.
3. Riboosin viisijäsenisen renkaan modifikaatio
Riboosin viisijäsenisen renkaan modifikaatiota kutsutaan kolmannen sukupolven kemialliseksi modifikaatioksi, mukaan lukien silloitetut nukleiinihappolukitut nukleiinihappo-BNA:t, peptidinukleiinihappo PNA, fosforodiamidimorfolino-oligonukleotidi PMO, nämä modifikaatiot voivat entisestään parantaa nukleiinihappolääkkeiden vastustuskykyä, spesifisyyttä jne.
4. Muut kemialliset modifikaatiot
Vastauksena nukleiinihappolääkkeiden erilaisiin tarpeisiin tutkijat tekevät yleensä modifikaatioita ja transformaatioita emäksiin ja nukleotidiketjuihin lisätäkseen nukleiinihappolääkkeiden stabiilisuutta.
Tähän mennessä kaikki FDA:n hyväksymät RNA:han kohdistavat lääkkeet ovat kemiallisesti muokattuja RNA-analogeja, jotka tukevat kemiallisen modifikoinnin hyödyllisyyttä.Yksijuosteiset oligonukleotidit tiettyjä kemiallisia modifikaatioluokkia varten eroavat vain sekvenssiltään, mutta niillä kaikilla on samanlaiset fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, ja siksi niillä on yhteiset farmakokinetiikka ja biologiset ominaisuudet.
Nukleiinihappolääkkeiden toimitus ja anto
Pelkästään kemialliseen modifikaatioon perustuvat nukleiinihappolääkkeet hajoavat edelleen helposti nopeasti verenkierrossa, niitä ei ole helppo kerääntyä kohdekudoksiin, eivätkä ne ole helppoja tunkeutua tehokkaasti kohdesolukalvoon saavuttaakseen vaikutuskohdan sytoplasmassa.Siksi jakelujärjestelmän tehoa tarvitaan.
Tällä hetkellä nukleiinihappolääkevektorit jaetaan pääasiassa virus- ja ei-virusvektoreihin.Edellinen sisältää adenovirukseen liittyvän viruksen (AAV), lentiviruksen, adenoviruksen ja retroviruksen jne. Niihin kuuluvat lipidikantajat, vesikkelit ja vastaavat.Markkinoitujen lääkkeiden näkökulmasta virusvektorit ja lipidikantajat ovat kypsempiä mRNA-lääkkeiden toimittamisessa, kun taas pienet nukleiinihappolääkkeet käyttävät enemmän kantajia tai teknologia-alustoja, kuten liposomeja tai GalNAc:ia.
Tähän mennessä useimmat nukleotidihoidot, mukaan lukien lähes kaikki hyväksytyt nukleiinihappolääkkeet, on annettu paikallisesti, kuten silmiin, selkäytimeen ja maksaan.Nukleotidit ovat yleensä suuria hydrofiilisiä polyanioneja, ja tämä ominaisuus tarkoittaa, että ne eivät pääse helposti plasmakalvon läpi.Samaan aikaan oligonukleotidipohjaiset terapeuttiset lääkkeet eivät yleensä pysty ylittämään veri-aivoestettä (BBB), joten keskushermostoon (CNS) kulkeutuminen on seuraava haaste nukleiinihappolääkkeille.
On syytä huomata, että nukleiinihapposekvenssisuunnittelu ja nukleiinihappomodifikaatio ovat tällä hetkellä alan tutkijoiden huomion kohteena.Kemialliseen modifikaatioon, kemiallisesti modifioituun nukleiinihappoon, ei-luonnollisen nukleiinihapposekvenssin suunnitteluun tai parantamiseen, nukleiinihappokoostumukseen, vektorin rakentamiseen, nukleiinihapposynteesimenetelmiin jne. Tekniset aiheet ovat yleensä patentoitavia hakemuskohteita.
Otetaan esimerkkinä uusi koronavirus.Koska sen RNA on luonnossa luonnollisessa muodossa oleva aine, "uuden koronaviruksen RNA:lle" ei sinänsä voida myöntää patenttia.Jos tieteellinen tutkija kuitenkin eristää tai erottaa uudesta koronaviruksesta ensimmäistä kertaa RNA:ta tai tekniikassa tuntemattomia fragmentteja ja soveltaa sitä (esimerkiksi muuntamalla sen rokotteeksi), niin nukleiinihapolle että rokotteelle voidaan myöntää patenttioikeudet lain mukaisesti.Lisäksi uuden koronaviruksen tutkimuksessa keinotekoisesti syntetisoidut nukleiinihappomolekyylit, kuten alukkeet, koettimet, sgRNA, vektorit jne., ovat kaikki patentoitavia kohteita.
Päätelmät
Perinteisten pienimolekyylisten kemiallisten lääkkeiden ja vasta-ainelääkkeiden mekanismista poiketen nukleiinihappolääkkeet voivat laajentaa lääkkeiden löytämisen geneettiselle tasolle ennen proteiineja.On ennakoitavissa, että käyttöaiheiden jatkuvan laajentamisen ja jakelu- ja muunnosteknologioiden jatkuvan parantamisen myötä nukleiinihappolääkkeet tekevät entistä suositummaksi sairauspotilaille ja niistä tulee todella toinen räjähdysaineluokka pienimolekyylisten kemiallisten lääkkeiden ja vasta-ainelääkkeiden jälkeen.
Viitemateriaalit:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-scleroral-and-de-frontmentia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Viisauden Mestari."Nukleiinihappolääkkeiden patentoitavuuden analyysi"
4. CICC: nukleiinihappolääkkeet, aika on tullut
Liittyvät tuotteet:
Animal Tissue Direct PCR -pakkaus
Postitusaika: 24.9.2021
